En el libro Arquitectura Caribeña, su autor, Samuel Gutiérrez, señala que durante la época colonial (siglos del XVI al XIX) los españoles no establecieron poblaciones en esta región, casi olvidada por el gobierno.
Los ingleses tomaron ventaja de este hecho y establecieron asentamientos como el de Boca del Drago en donde se informó, en 1745, de que estaban criando pollos y ganado. A principios del siglo XIX barcos ingleses provenientes de Jamaica tenían un activo comercio con la costa de América Central, incluida Bocas del Toro, donde negociaban mercancías por carey (conchas de tortuga marina), tortugas marinas vivas, cacao, madera de caoba y zarzaparrilla.
En 1826 fue fundada la población de Bocas del Toro por inmigrantes de Jamaica, San Andrés y Providencia. El pueblo era un campamento de comerciantes en carey, algunos de ellos provenientes de Estados Unidos.
En 1837 fue creado el cantón de Bocas del Toro, y durante los siguientes 50 años Bocas fue parte de Chiriquí, Panamá y Colón, esta vez como un distrito.
La historia del banano se inició en 1880, con la creación de la Snyder Banana Co. en 1890 y la United Fruit Company en 1899. Además del banano, principal producto de la provincia, se destinaron grandes extensiones de tierra a la siembra de caña de azúcar, cacao y palmas de coco.
Después de la separación de Panamá de Colombia en 1903, fue creada la provincia de Bocas del Toro. En las siguientes tres décadas floreció su economía debido a su agricultura, pesca, crecimiento comercial, colocándola como la tercera en importancia en Panamá. En esa época existían en Bocas consulados de Inglaterra, Alemania, Costa Rica, Estados Unidos y Francia. Se publicaban tres periódicos: El Telégrafo, El Ciudadano y The Central American Express (en inglés). Hoy Bocas es uno de los principales centros turísticos del país.