En Murder by Numbers, o Cálculo Mortal, el cuerpo de una joven es hallado en un pueblito de California. Sandra Bullock hace el papel de Cassie Mayweather, la experimentada detective de homicidios asignada al caso junto con su nuevo compañero, Sam Kennedy (Ben Chaplin).
Ambos detectives examinan las evidencias, pero Cassie sospecha que en este asesinato hay más de lo que se ve.
Las pistas llevan a los detectives a un joven llamado Richard Haywood (Ryan Goslyn), cuyo par de botas (que él reportó como robadas) habría podido llevarlas el asesino. Richard coopera y tiene una excelente disculpa. Pero Cassie sospecha que hay algo más tras la declaración de Richard.
Luego de mucho andar, y de examinar las evidencias desde diversos puntos de vista, Cassie confía en sus instintos y llega a la conclusión de que Richard Haywood y su amigo, Justin Pendleton (Michael Pitt), cometieron un crimen perfecto.
Richard y Justin no parecen amigos. Aunque ambos pertenecen a familias acomodadas, sus personalidades no podrían ser más opuestas. Justin es un romántico que vive en un mundo aislado en su solitario en su hogar disfuncional. Richard, por otra parte, es cínico, encantador y manipulador. Emplea su buena presencia y su mente afilada para jugar con las emociones de la gente tan solo por divertirse.
Pudo ser que la idea de estos dos jóvenes comenzara como un chiste, pero se tornó en desafío. Esa es la teoría de Cassie, teoría nacida de su pasado y su talento como especialista forense.
La resolución de ese "crimen perfecto" fuerza a Cassie Mayweather a encararse consigo misma y liberarse del atormentado pasado que había enterrado tiempo atrás.