La Orquesta Sinfónica Nacional se funda el 27 de mayo de 1941, gracias a la iniciativa del maestro Herbert De Castro y el apoyo del gobierno de Arnulfo Arias Madrid.
De Castro sería designado como primer director titular. Le seguirían en el cargo Walter Myers, Roque Cordero, Eduardo Charpentier De Castro, Efraín Guigui Abbo, y, finalmente Jorge Ledezma Bradley. Este último ha fungido como director en dos períodos: de 1988 a 1992, y de 1994 hasta la fecha.
Es bajo la dirección de Bradley que la sinfónica celebró su 50º aniversario, en el año de 1991.
En marzo de 1992 el número de músicos de planta es aumentado de 28, cantidad a la que se había reducido en 1988, a 38. Esto se logra gracias al aporte del gobierno nacional, la empresa privada y el Patronato Pro-Orquesta Sinfónica.
Durante la administración de Ledezma Bradley se graba el primer disco compacto de la Orquesta Sinfónica Nacional, titulado Así suenan mis raíces. El mismo incluye giras y grabaciones para televisión.
A lo largo de su historia, la orquesta ha tenido como directores invitados a Richard Schumacher, Hans Jochem Reeps, José Iturbi, Ricardo Del Carmen, Luis Herrera De La Fuente, Carmen Moral, Antoni Wit, entre otros.
Durante sus presentaciones ha sido acompañada por solistas de renombre como Henryk Szerynk, Alfredo de Saint-Malo, Nelly y Jaime Ingram, Luis E. Castro, Carmen Cedeño, Marianne Block, Kurt Nikkanen y Boris Strulev, entre otros.
